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就在八条房繁与芳贺高定、君岛高胤、多功长朝、盐谷由纲等宇都宫家重臣们攻灭一度横行下野诸郡的壬生家之后，上杉政虎、八条景定也在此期间将联军十四万五千余兵分多路南下攻打北条领。
面对多路袭来、声势浩大，旌旗辎重绵亘百余里的联军，感到恐惧和茫然的绝不只是北条氏政一个人。
他本人固然可以选择与联军对抗到底，但是北条家的不少家臣和旗下国人领主此时此刻却不愿陪着他一块玩完。
天文十九年，八月五日，继松山城城主上田朝直、胜沼城城主三田纲秀归降联军之后,北条家旗下武藏国人领主的户仓城城主大石定久也放弃抵抗，开城投降联军。
数天之后，江户城城代之一的太田康资斩了驻守在城内的北条家重臣富永直胜和远山隼人佐之后，开城归降联军。
太田康资是一个身高六尺以上，筋骨粗壮，能力敌三十多人的猛将。原本江户城就是江户太田家的领地,更何况还是太田资高主动降服北条家。最后北条氏纲反而配置了家中宿老远山纲景为城代，驻守在江户城的二之丸,来了个鸠占鹊巢。
北条氏康在继任家督之后为了加强对南武藏重镇要地江户城的控制，将重臣富永直胜配置到江户城的本丸担任城代。而太田康资这个原本的江户城城主都降格成了城代，反而被北条氏康安排进驻在江户城最外围的三之丸驻守。
不仅如此，北条氏康还慢慢蚕食江户太田家的领地，这就让太田康资十分不满。尽管江户太田家与扇谷上杉家有过节，可扇谷上杉家也没做出鸠占鹊巢的事情来。
太田康资见北条家在关东诸国连战连败，损兵折将之后，就发觉自己夺回江户城主导权的时候到了，毫不犹豫的以召开宴会为由，诱杀了自己的义兄远山隼人佐和监视自己的北条家重臣富永直胜。
有了南武藏猛将太田康资的加入，联军的士气更加高昂。
上杉政虎和八条景定在商议过后决定，一一安堵归降领主们的领地，南武藏、相模各地的北条家家臣、国人领主见状，不是举城而降,就是弃城而逃。
这一连串大规模的叛降行动对北条家无疑是一个致命的打击。
因为它不但极大地削弱了北条家的势力,而且将北条家的领地肢解得七零八落，致使净福寺城、三崎城、玉绳城和剩下来的其他城池兵砦皆被联军一块一块地分割包围，彼此道路阻断,消息隔绝，只能各自为战。
在这样的形势下，北条氏政预感那些尚未投降的城池兵砦很可能也会叛降，只是时间问题而已。可是他却对此无能为力。
随着联军的攻势越来越猛烈，北条家的地盘也在一天天的缩小。
八月十日，净福寺城守将大石远江守、大石信浓守等人无力抵挡联军的凌厉攻势，只好将年岁尚幼的大石定久养子北条氏照暗杀，并举城投降联军。
担任联军先阵的太田资正所部三千余军势在越过武藏和相模交界处的信浓坂，攻入相模国境内之后，津久井城城主内藤康行在失去外援的情况下只好向联军开城投降。另外，津久井城所囤积的两万石粮草也成了联军的战利品。
在各路联军的强大攻势之下，津久井郡、爱甲郡、高座郡等地也先后被联军夺取。
身在镰仓的足利赖康得知上杉军势如破竹袭来后，当即放弃镰仓府出逃，在逃往小田原城的途中遭遇落武者狩，其首级随后被当地领民以十五贯钱的价格卖给了联军。
攻入相模之后的太田资正更是率部一举击溃了前来抵御联军侵攻的松田盛秀部两千余军势，随后趁胜攻至小田原城外，一路上还焚毁了小田原城周边的所有神社、寺庙、民居。
得知此事后的北条氏政一怒之下将太田资正嫡子太田氏资斩首示众,勒令妹妹长林院出家为尼。
而此时,今川义元才为北条家送来了五百挺铁炮和一千余援军，协助北条家防御小田原城。武田晴信则是送来了一千张弓、一百挺铁炮以及五百余援军进入小田原城协防。
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